碳自由基是合成许多有机化合物不可或缺的元素 。 在产生碳自由基的方法中，基于和基团转移的化学策略具有十分巨大的优势，卤素原子转移过程一般遵循三个基本反应性原则（图1A）： （1）它们依赖于参与该过程的三个原子之间的共线排列，以实现萃取自由基单独占据分子轨道和碳-卤素反键轨道（σ*）之间的最大轨道重叠。 (ii) Y-卤素键需要比反应物中原有的碳-卤素键更强，以便该过程在热力学上是有利的。 (iii) 在过渡态的快四动力学产生的极性效应的相互作用下通过电荷转移降低势垒。 考虑到碳-卤键的自然极化，亲核自由基非常适合稳定新出现的正性，因此加速了萃取。 因此，尽管它们有较大的毒性、成本较高和存在废物管理等问题，但它们还是被应用于产生自由基。

　　基于以上挑战，德国亚琛工业大学Daniele Leonori教授课题组报告了一种独特的卤素 - 原子转移方法，该方法不遵循这三个特征中的任何一个。这种非规范过程利用了环己二烯基自由基的反应性，通过协同的芳构化 – 萃取化，可以使用正式的氢原子（H•）作为萃取物质。该过程依赖于处于过渡态的四个原子的共线排列，其可行性是通过量子力学隧穿而不是热力学或动力学考虑来实现的。其机理不仅限于有机卤化物的活化，而且同样能够从醇和硫醇衍生物中产生碳自由基，这表明量子隧穿也在基团转移化学中起作用。相关成果以“Halogen-atom and group transfer reactivity enabled by hydrogen tunneling”为题发表在9月15日最新一期Science上。值得一提的是在刚刚过去的8月23日，Daniele Leonori和曼切斯特大学 Marco Simonetti 合作在Nature，发表了题为“Photoexcited Nitroarenes for the Oxidative Cleavage of Alkenes”论文，两篇论文间隔不到一个月。

　　这种碳自由基生成的替代策略的开发始于对控制卤素原子转移的关键热力学和极性特征的分析。这使作者推测，氢原子可能是进行这些反应的合适的试剂。这一机制上的假设是基于这样的证据：H-卤素键比标准的C-卤素键更强，而且它们在弱碱性介质中立即解离。这种组合应该使整个自由基的提取过程放热。此外，H原子应该通过出现质子般的特性使过渡态极化，从而有助于电荷转移的稳定。对Me 3Sn-、Me 3Si-和H-介导的Cy-Br 1上的卤素原子转移反应的计算比较表明，所有这三种萃取都是高度放热的，但由H-介导的反应面临最小的动力学势垒（图1A）。

　　作者将注意力转向亲芳香性的概念，它已被广泛地应用于硅自由基的生成（图1B）。这一策略需要制备定制的含Me 3Si的环己二烯衍生物，通过H原子转移（HAT）在双烯丙基亚甲基的位置上激活。这一过程产生了环己二烯自由基，在热力学上有利于芳香化过程。喷出了Me 3Si-可以被用于基于卤素原子以及基团转移化学的许多类型的自由基链传播。

　　图1通过卤素原子和基团转移产生的γ-terpinene–mediated介导的自由基。

　　温和的γ-松油烯介导的反应性可以接触到经典的由锡和硅自由基化学激活的全部基底谱，同时绕过了SET激活，因此需要强还原剂。这些特点使它成为生成碳自由基的有用工具。许多官能化的烷基和芳基卤化物都容易受到这个反应的影响，导致相应的还原产物的产量普遍很高（图2，A至C）。反应的范围很广，反应性涵盖了广泛的未活化的烷基衍生物，并与常见的有机功能兼容，包括自由和受保护的醇和胺、乙缩醛、酯、内酯、内酰胺、醛和酮，以及HAT标记的苄基、烯丙基和α-杂原子中心。在探索芳基卤化物的范围时，作者主要关注的是含有强电子供给取代基基底，这些取代物对基于SET的方法的实施提出了挑战；几个有优势的N-杂环；以及可以作为交叉耦合反应性的基团。所有这些衍生物都运作良好，以高产率得到了所需的产品。在醇和硫醇衍生物以及几种烷基叠氮化物上证明了在基团转移和还原化学中的合成应用，从而得到相应的伯胺（图2D）。

　　如上所述，在制药文献中经常遇到自由基去官能化过程，用于制备高价值的生物活性化合物。但过程通常是通过使用有毒的锡或硅试剂在高温下进行的（图2E）。作者的基于γ-松油烯被证明适用于这些目标，因此在类似的化学产量下，提供了更温和和更可持续的条件，用挥发性的芳香族副产品代替锡或硅废料。作者还探索了在其他模式下使用烷基和芳基卤化物进一步证明该方法的普遍实用性（图2F）。

　　作者接下来把注意力转向了反应机制。作者通过激光闪耀的光解测量来监测环己二烯自由基4-的产生和反应活性，在hν = 355 nm下，在（t-BuO）2和几个烷基和芳基卤化物的存在下照射环己烯（图3A）。值得注意的是，所有这些实验都导致了4-的衰变，其双分子速率常数相似，都集中在105 M -1 s -1左右。这一动力学结果与硅自由基在类似的淬灭剂存在下测得的速率的巨大差异形成鲜明对比，后者通常更快，并且高度依赖于碳-卤键的键解离能（BDE），因此跨越了三个数量级。作者最初将这种非经典的结果归结为限速芳烃化，然后是更快的从H-中提取卤素。然而，对这一反应曲线的计算分析表明，裸露的H-的生成上坡的能量上15千卡每摩尔，具有很高的动力学势垒，这与作者在合成实验中观察到的快速反应性不相容（图3B）。

　　这些发现表明，在这些反应条件下有一个独特的机理途径在运作。作者排除了溴原子转移，因为这个过程是高度内能化和动力学上是不利的（图3B第二部分）。卤素的提取将产生一个双烯丙基碳-溴键，该键比起始材料中的键更弱，同时提供最小的电荷转移稳定力。然后，作者重新审视了作者最初的假设，并考虑了一个混合机制，其中芳烃化和H-介导的卤素萃取是联系在一起并同时发生的（图3B，第四部分）。作者计算表明，通过将芳烃化与卤素转移联系起来，4-和1之间的溴萃取通常接近热中性，但仍具有明显的高动力学势垒，这应该会阻碍反应。然而，观察到的非常大的假想频率意味着一个具有非常狭窄宽度的屏障。在这种情况下，像H原子这样的轻粒子不需要有足够的动能来克服过渡态高度，但可以通过量子力学隧道穿透势能屏障。作者测量了动能同位素效应（KIE）来验证了这一假设

　　总的来说，作者提出这个基于γ-松油烯的工艺是基于光氧化引发的自由基链的传播（图3C）。NaCl或NaN3添加剂的SET氧化被用来获得相应的Cl-或N3-。这些物种将通过与环己二烯（或γ-松油）]的快速和有利的H原子萃取，生成环己二烯自由基4-，从而启动自由基的传播。量子隧道作用下的芳香化-卤素原子转移将通过正式H原子的反应性，将各种起始材料转化为相应的烷基和芳基。这些物种可以通过在γ-松油烯上的HAT重新启动链条，或首先参与其他类型的反应性。对图1C中实现的各种卤素原子和基团转移过程在其他类型的烷基和芳基衍生物上的反应曲线进行计算分析，得出类似的反应参数和势垒特征。这些结果验证了量子隧道作为整个自由基生成类别的一个重要组成部分。

　　小结：作者目前对卤素原子和基团转移化学的理解是基于对焓值和极性效应的考虑。这里介绍的结果表明，过渡态理论并不是处理这些反应的唯一框架，量子隧道可以被利用来实现其他难以捉摸的反应性类型。作者希望这个碳自由基生成的蓝图可能会刺激进一步的替代策略的发展，挑战热力学和动力学控制。

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